ABSTRACT
ANTECEDENTES : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, philadelphia positivo, resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. En la literatura se señala que, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) representa entre el 20.0 al 30 % de los casos de LLA. En el Perú, no se conoce el número de casos de LLA Ph+; sin embargo, se conoce que, en el 2019, la tasa de incidencia de LLA en personas mayores de 20 años fue de 1.04 casos por cada 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 0.79 muertes por cada 100,000 personas. ï Luego de la terapia de inducción con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), entre el 10 y 20 % de los pacientes desarrolla LLA resistente. Debido a la aparición de casos de resistencia o intolerancia a los TKI de primera generación (imatinib), se han desarrollado otros TKI, como dasatinib. En EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia en este grupo de pacientes con resistencia o intolerancia a TKI. Actualmente, dasatinib se encuentra disponible en EsSalud para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Ph+ resistente o intolerante a tratamientos previos a dosis altas a imatinib y sin mutación T315l. No obstante, algunos especialistas de EsSalud solicitan que se amplíe el uso de dasatinib a pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante, aduciendo que dasatinib (con o sin quimioterapia) podría mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP) del paciente. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib, con o sin quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura científica, se identificaron dos guías de práctica clínicas (GPC) elaboradas por The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y The European Society for Medical Oncology (ESMO), y dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por The Scottish Medicines Consortium (SMC) y Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC). Además, se encontraron dos estudios de fase II; sin grupo de comparación, el estudio START-L (Ottman et al., 2007), empleado para sustentar la aprobación acelerada de uso de dasatinib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la aprobación de la European Medicines Agency (EMA) en pacientes con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a una terapia previa, y el estudio de Sakamaki et al., 2009. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad, sobre la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+y resistencia o intolerancia a la quimioterapia más imatinib. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC (NCCN 2021; Hoelzer et al. 2016), dos ETS (CONITEC 2020; SMC 2007), el estudio de fase II START-L, pivotal de dasatinib (Ottmann et al. 2007), y el estudio de fase II de Sakamaki et al. (Sakamaki et al. 2009). Las GPC del NCCN y ESMO coinciden en señalar que la evidencia disponible sobre el uso de dasatinib para el tratamiento de los pacientes con LLA Ph+ y resistencia o recaída no es de calidad. Por ello, la ESMO resalta que no hay una terapia estándar de reinducción y el NCCN recomienda, especialmente, la participación en un ensayo clínico. Las ETS del SMC y del CONITEC coinciden en dar una recomendación en contra del uso de dasatinib en pacientes con LLA Ph+ con resistencia/recaída a una terapia previa o al mesilato de imatinib. La SMC basó en que la terapia con dasatinib no sería costo-efectiva en este grupo de pacientes; y la CONITEC, en la alta incidencia de EAS, y las altas tasas de abandono del tratamiento y de reducción de dosis observadas en la evidencia analizada. Los estudios START-L y de Sakamaki et al., de fase II, presentaron limitaciones (e.g. falta de un grupo de comparación, pequeño tamaño de la muestra y la falta de acceso al protocolo del estudio) que afectan la validez de sus resultados. Aun así, sus resultados sugieren que el perfil de seguridad de dasatinib no puede ser considerado como favorable para los pacientes (altas tasas de eventos adversos, reducción de dosis de dasatinib y descontinuación del tratamiento). Actualmente, en EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia para pacientes con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de dasatinib con o sin quimioterapia en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib.
Subject(s)
Humans , Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/drug therapy , Chemotherapy, Adjuvant/adverse effects , Imatinib Mesylate/adverse effects , Dasatinib/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, las cuales se acumulan en la médula ósea. Dicha acumulación lleva a una destrucción ósea masiva, manifestándose en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y fracturas patológicas. En Perú, se estimó una incidencia anual de 995 casos de MM para el 2018, lo que representaría el 1.7% del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. Las causas del MM son aún desconocidas, se trata de una enfermedad tratable pero que aún no tiene cura. La mediana de sobrevida de los pacientes con MM se encuentra alrededor de 5 años, y la mayoría de los pacientes recibe 4 o más líneas de tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad. El tratamiento de MM en el caso específico de pacientes en recaída o refractariedad va a depender de diversos factores, entre los cuales se encuentra el tratamiento previo recibido y la tolerabilidad de cada paciente. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con lenalidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad en progresión de enfermedad que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previo. En este contexto, se envió al IETSI la solicitud de evaluación de la adición de daratumumab al esquema mencionado, sobre la hipótesis de una posible mayor eficacia del esquema triple (e.g., daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona) frente al esquema doble (e.g., lenalidomida con dexametasona). Por ello, el presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad comparativa de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona versus el esquema de solo lenalidomida en combinación con dexametasona en la población mencionada. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de la menos una línea de tratamiento en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y centros especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evidencia relacionada a la eficacia y seguridad del uso del esquema triple de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, en comparación con el esquema doble de solo lenalidomida más dexametasona en el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractarios luego de al menos una línea de tratamiento previo. La evidencia identificada para la presente evaluación corresponde a cuatro GPC (NICE, ESMO, NCCN y ASCO), cuatro ETS (NICE, SMC, CADTH e IQWiG) y un ECA de fase III. Dos de las cuatro GPC identificadas (ASCO y NCCN) recomiendan el uso de un esquema triple por encima de un esquema doble, y dentro de las alternativas de esquema triple recomienda el esquema de daratumumab más lenalidomida más dexametasona. Por otro lado, la GPC de ESMO recomienda esquemas dobles y triples sin un orden jerárquico, y la GPC de NICE recomienda únicamente el esquema doble de lenalidomida con dexametasona. Las recomendaciones sobre el uso del esquema triple con daratumumab se basan en el ensayo clínico de fase III incluido en el presente dictamen, donde, brevemente, solo se observan beneficios en SLP más no en SG ni calidad de vida. De las ETS identificadas que evaluaron el esquema triple con daratumumab, las de SMC y CADTH concluyeron en recomendar su financiamiento dentro de sus determinados contextos, siempre y cuando se cuente con un acuerdo económico con la compañía comercializadora que permita que el esquema sea costo-efectivo para los sistemas de salud correspondientes. Dichas evaluaciones económicas no son extrapolables al contexto de nuestro país, donde no se cuenta con soporte legal para negociaciones de precios. Por otro lado, la ETS de IQWiG concluye que existe un beneficio en términos de SG a favor de daratumumab únicamente para el subgrupo de mujeres, mientras que el beneficio para hombres no ha sido probado; es de notar que debido al diseño del estudio los análisis por subgrupo solo pueden ser considerados exploratorios. Asimismo, el análisis realizado por IQWi no consideró el ajuste por sobrestimación en análisis interinos descrito por Bassler et al. Por último, no se observaron diferencias para los desenlaces de calidad de vida, mientras que se observó una mayor frecuencia de eventos adversos severos asociados al tratamiento con daratumumab. En el ECA de fase III identificado para responder a la pregunta PICO se tiene que no se reportan desenlaces relacionados a la calidad de vida, y se muestran resultados de SG de un análisis interino. Los resultados reportados en el ensayo sobre la SG muestran una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de estudio (HR: 0.64; IC95%: 0.40-1.01; p=0.0534, RR: 0.65; IC95%: 0.42-1.01; p=0.056), la cual se acentúa aún más luego de la corrección por sobreestimación en análisis interinos descrita por Bassler et al., 2010 (RR: 0.9; IC95%: 0.59-1.42). Dichos resultados ajustados se condicen con la comunicación corta publicada luego de 3 años de seguimiento, donde no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Con ello se tiene que, el esquema triple con daratumumab no ha mostrado un beneficio en términos de SG ni calidad adicional al ofrecido por el esquema doble con solo lenalidomida y dexametasona, el cual se encuentra disponible en la institución para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad previamente tratados. A ello se suma un perfil de seguridad desfavorable para el esquema con daratumumab, donde se observa una mayor ocurrencia de eventos adversos serios y posiblemente menor tolerabilidad por los eventos adversos asociados a la infusión de daratumumab, los cuales no se encuentran en el esquema doble administrado oralmente. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso del esquema triple de daratumumab en los pacientes con MM en recaída o refractariedad luego de al menos una línea de tratamiento.
Subject(s)
Humans , Chemotherapy, Adjuvant/adverse effects , Antibodies, Monoclonal, Humanized/therapeutic use , Lenalidomide/therapeutic use , Multiple Myeloma/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit Analysis , Drug CombinationsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo por no ser tributario debido a contraindicación. El cáncer de pulmón es uno los canceres más letales tanto en hombres como mujeres (Siegel 2014). Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón mueren dentro del primer año desde su diagnóstico y la sobrevida a los 5 años es alrededor del 17.8 % (National Cancer Institute). El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más letales en ambos sexos. Puede agruparse en dos categorías, el cáncer de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) y el cáncer de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), representando el 15 % y 85 % de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. Dentro del NSCLC, existen tres sub categorías principales: carcinoma de células grandes indiferenciadas (5 - 10 %). adenocarcinoma (40 %) y carcinoma de células escamosas (25 - 30 %). La fusión del gen quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) está activo en aproximadamente 3 - 7 % de los pacientes con NSCLC. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Crizotinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe al receptor de tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. La actividad antitumoral de crizotinib se basa en su capacidad de inhibir selectivamente el crecimiento e inducción de la apoptosis de las células tumorales que exhiben eventos de fusión ALK. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. En respuesta a una nueva solicitud, este dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. La única evidencia respecto a los efectos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo y sin tratamiento sistémico previo, proviene de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico y abierto (PROFILE 1014), el cual fue interrumpido después del análisis del desenlace primario de la sobrevida libre de progresión (SLP). Los resultados favorecieron el uso de crizotinib en comparación a quimioterapia (QT) en términos de la SLP con una ganancia de aproximadamente tres meses en la mediana de la SLP respecto al uso de QT. El análisis por intención a tratar (ITT) de la sobrevida global (SG) no mostró diferencias entre ambos tratamientos. Por otro lado, aunque el cambio en el puntaje de las escalas de calidad vida, respecto a los basales, fueron significativamente mayores con crizotinib. lanaturaleza abierta del estudio para la medición de este desenlace subjetivo disminuye la confianza en sus estimados. Además, ambos grupos de tratamiento produjeron cambios positivos en las valoraciones de la calidad de vida. respecto al basal. La evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por NICE hizo una recomendación condicionada a la aplicación de un descuento al precio del medicamento acordado de manera confidencial entre el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) y el fabricante. El análisis de costo efectividad se basó en extrapolación de resultados del estudio interrumpido PROFILE 1014, que requirió la aceptación de varios supuestos en concordancia con la opinión de los expertos clínicos debido a la ausencia de información disponible, pero que no se sustentaban en ninguna evidencia. El factor clave decisivo final para decidir que crizotinib era más costo efectivo que la QT fue la aplicación del descuento, por el que se recomendó su uso como una opción, pero condicionada a que se cumpla el descuento acordado. Aun así, el comité evaluador de NICE consideró que con los datos disponibles existía incertidumbres en determinar la ganancia en la SG con el tratamiento con crizotinib respecto a QT. Hasta el momento, con los datos disponibles, no se ha establecido de manera confiable si el tratamiento de primera línea con crizotinib ofrezca una ganancia en la SG respecto al uso de QT, en pacientes con NSCL avanzado y ALK positivo. Los datos de la sobrevida del único ECA eran inmaduros cuando el estudio se interrumpió para el análisis del desenlace primario, ya que solo el 26 % de la población aleatorizada había fallecido. El ensayo permitió que se hicieran decisiones de tratamiento después de la progresión de la enfermedad. lo cual implica un alto riesgo de sesgo para la estimación de la SG. En el intento de ajustar por el cruce de pacientes para estimar la SG. el fabricante usó nueve distintos modelos, la mayoría de ellos produjeron intervalos amplios y solo cuatro mostraron diferencia estadísticamente significativa. Asimismo, la evaluación económica implementó datos calculados a partir de supuestos, lo cual puede afectar substancialmente los resultados de costo efectividad. La población de interés de este dictamen no es tributaria de recibir QT por parámetros hematológicos, pero el uso de crizotinib no está exento de daño en la función medular. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad; en comparación al 30% de los pacientes que sufrió neutropenia en el grupo de QT, siendo 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Estas incidencias de neutropenia y respectiva gravedad, son bastante similares entre los grupos de QT y crizotinib. Respecto a la anemia, aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto toxico en la función medular. incluyendo casos de mayor severidad, al igual que la QT. Por otro lado, si los pacientes presentaron parámetros hematológicos desfavorables. no existe ninguna garantía a partir de la información disponible, que el uso de crizotinib no afecte la función medular. Además, los pacientes que padecen de una hepatopatía crónica de base que ha condicionado una plaquetopenia secundaria, tienen mayor riesgo de empeorar su condición médica con el uso de crizotinib. Cerca de la tercera parte de los pacientes tratados con crizotinib experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, de las cuales, la cuarta parte fue de grado 3 o 4 de severidad y el 1.5% (cinco pacientes) fue catalogado como evento adverso serio Aparte, ocho pacientes sufrieron de hepatotoxicidad. incluyendo dos muertos por daño hepático. Si un paciente padece de una hepatopatía crónica de base. existe un riesgo importante de mayor daño hepático con el uso de crizotinib. que puede llegar a ser mortal en algunos casos. Este riesgo ha sido considerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), requiriendo un monitoreo más intenso de estos eventos adversos. CONCLUSIONES: Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto tóxico en la función medular, incluyendo casos de mayor severidad. aligual que la QT. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad: en comparación con el 30 % en el grupo de QT, siendo el 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo. sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos.